瘟疫笼罩了莎士比亚的一生。据哈佛大学斯蒂芬·格林布拉特在《俗世威尔——莎士比亚新传》和彼得·阿克罗伊德的《莎士比亚传》中记载：就在莎士比亚出生的1564年，7月份斯特拉福镇暴发了黑死病，冬天到来之前，镇上的人死了六分之一，237名居民丧生。哈雷街上和莎士比亚家住在同一侧的一个四口之家都死了。那年镇上出生的婴儿只有三分之一活到了一周岁。据说母亲把出生不久的他带到邻近的威尔姆科特村的娘家去住了几个月，躲过了一劫。我们不由得感叹：幸亏他母亲明智，否则我们人类将失去一个伟大的戏剧天才。
莎士比亚到了伦敦后从事戏剧事业。1592年发生了瘟疫，死了一位放荡不羁的诗人。1593年伦敦大瘟疫，超过14%的人口死于瘟疫，两倍于这一数目的人受到感染。最猖獗时一周夺走一千人的性命。瘟疫肆虐期间，戏院关门歇业，直到12月26日才开放。1594年圣烛节，瘟疫搅得人心惶惶，各剧场再次关闭，到4月才开放，因为人们认定戏院是疾病传播的罪魁祸首。导致瘟疫的原因首先是卫生条件差。居民把粪便都倾倒在河里，泰晤士河臭气熏天。安东尼·伯吉斯在《莎士比亚》中提道：这座城市街道狭窄，鹅卵石的路面到处是垃圾，湿滑难行。拥挤的房屋之间夹着无数阴暗的小巷。人们向窗外倾倒便壶。剧院里没有厕所，观众要么到剧院外面的泰晤士河邊排泄，要么在剧院里面随地大小便。另外瓜果皮和垃圾乱扔，这一切混杂在一起，滋生了瘟疫的温床。这些是伦敦暴发了几次大瘟疫的主要原因。其次，在伊丽莎白时代，英格兰的公共卫生法规很不严格，人们对瘟疫的实际起因没有任何概念，至少是没有任何正确概念。当毫无办法的时候，官方一贯采用的措施就是杀狗杀猫，结果消灭了老鼠的敌人，老鼠到处猖獗，而老鼠携带了可怕的病菌，导致鼠疫。腺鼠疫可能是随货船混入伦敦的病鼠引起的，鼠虱吮吸病鼠的血后袭击人类，把鼠疫杆菌传入人体。由鼠至虱，由虱至人，这是鼠疫的标准传播方式。管理者用隔离患者延缓瘟疫传播的速度。当瘟疫死亡人数达到每周30人以上，他们就关闭剧院。
格林布拉特说：瘟疫期间，莎士比亚所在的波贝奇的剧团不能在伦敦演出，不得不进行全国巡演，在乡间能赚多少是多少，以求生存。在1593年这难忘的一年里，人们认为莎士比亚当时可能客居在霍尔本或蒂奇菲尔德的骚桑普敦府，成为伯爵的一个家臣，一个驯服的诗人，一个朋友。这段时间他写了很多十四行诗，献给骚桑普敦，以答谢他提供了躲避瘟疫的避难所。1594年5月玫瑰剧院恢复演出，莎士比亚才恢复戏剧生涯。
到莎士比亚晚年，1603年再次暴发大瘟疫，莎士比亚所在的国王剧团还没来得及一直待在伦敦享受他们的特权，约翰·斯托后来估计，20万左右的人口中，有3.8万人死于这场瘟疫。在此之后，莎剧中所写的瘟疫带上了比之前更黑暗的色彩。阿克罗伊德说：莎士比亚的戏剧里多处提到过死亡的象征和瘟疫留下的伤痕。
瘟疫在当地不是什么局部性事件，而是紧迫不祥的现实。据保守估计，莎士比亚创作生涯中约有七年时间受到当时所谓的“死亡之神”的影响。在疫情暴发期间，国王最终给自己的这些新演员发放了约30英镑的“生活补助费”，这显然不够，这些演员不得不再次出去巡演，在考文垂、巴斯、牛津等没有疫情的地方巡演，一直到10月份瘟疫停止蔓延，所有的剧团都回城。有资料显示剧团在1607、1608、1609年瘟疫期间在私人剧院进行私人表演。1609年这一整年，鼠疫在伦敦肆虐，国王剧团再次踏上巡演的旅途。此时的莎士比亚很可能完全卸去了表演的职责，考虑永久搬回斯特拉福镇。
虽然莎士比亚几次遭遇瘟疫都大难不死，但瘟疫的阴影一直萦绕在他的脑海中，挥之不去，他频频地在戏剧中提及。“plague”这个词在莎士比亚作品中出现98次，有瘟疫、灾祸、折磨的意思。这些作品有《罗密欧与朱丽叶》《哈姆雷特》《李尔王》《麦克白》《奥赛罗》《雅典的泰门》《科利奥兰纳斯》《亨利四世（上）》《亨利五世》《亨利六世（上中下）》《亨利八世》《理查二世》《理查三世》《裘里斯·恺撒》《约翰王》《爱的徒劳》《威尼斯商人》《无事生非》《第十二夜》《终成眷属》《泰尔亲王配力克里斯》《辛白林》《暴风雨》《特洛伊勒斯与克瑞西达》以及长诗《维纳斯与安东尼斯》《鲁克丽斯受辱记》《十四行诗》等29部。
在莎士比亚笔下，瘟疫或者作为情节元素，或者作为意象，或者作为诅咒语。作为情节元素的最著名的例子就是《罗密欧与朱丽叶》，朱丽叶被父母逼婚，劳伦斯神父想出假死的计划，让朱丽叶喝药假死，并让约翰神父送信给罗密欧，让他赶紧来接朱丽叶出走。可是瘟疫阻挠了送信的约翰神父，他灰溜溜地拿着未送出的信返回。罗密欧惊闻侍从鲍尔萨泽说朱丽叶死了，万念俱灰，赶回来殉情，朱丽叶也因此香消玉殒。换句话说，如果没有发生瘟疫，约翰神父准时把信送到，也许就可以避免这场悲剧的发生，一对情人不会丧生。瘟疫在该剧中起了至关重要的作用，决定了该剧的性质、主人公的命运走向。作为意象，泛指灾祸之意，这种用法在《哈姆雷特》《李尔王》中有体现；作为诅咒语，诅咒别人遭瘟疫和灾难，在《暴风雨》《李尔王》《亨利四世（上）》《科利奥兰纳斯》《泰尔亲王配力克里斯》中有体现，比如《暴风雨》中卡列班说：“你教给我语言，我得到的好处就是懂得了怎样诅咒。红瘟病毒死你。”又如《李尔王》中李尔王悲愤至极地说：“全给我遭瘟吧！杀人的凶犯，奸贼，你们全都是！”再如《亨利四世（上）》中福斯塔夫骂巴道夫和皮托：“真是该死，贼跟贼也不讲信用了。呼！你们这帮该死的家伙！把我的马给我，你们这帮浑蛋，把我的马给我，然后找死去。”通观莎作，“plague”最常见的用法是作为诅咒语用。
从史料与莎作中，我们至少可以看出四点：一是当时英格兰政府一直未重视城市公共卫生，导致瘟疫反复暴发。二是当时的民众缺乏文明和卫生的意识。三是对莎士比亚而言，瘟疫已进入他的潜意识，成了灾难和恐惧的象征。四是瘟疫成了文学中的一种意象。
